副猪嗜血杆菌的耐药机制

        1.副猪嗜血杆菌药物敏感性及耐药性

        近年来，研究发现Hps的药物敏感性下降，耐药性相应升高；且Hps对不同药物的敏感性呈现地域性差异，不同国家或同一国家不同区域分离的Hps菌株对相同药物也表现出不同的敏感性。由于在抗生素治疗的过程中抗菌药物长期、广泛和不合理使用，猪群对抗生素的依赖性不断增加，青霉素、氨苄西林、头孢菌素、庆大霉素、壮观霉素及氟喹诺酮类等可用于预防和治疗副猪嗜血杆菌病的药物已经引起Hps耐药性的出现，且大量菌株对四环素、红霉素、氨基糖苷类和林可霉素有了更强的抗性。

        2.副猪嗜血杆菌的耐药机制

        副猪嗜血杆菌产生耐药性的机制主要有：产生降解酶或钝化酶使抗菌药物失活或结构改变；抗菌药物作用靶位发生变化；细胞外膜的通透性改变阻止药物进入细胞；通过外排泵将抗生素排出到菌体之外；此外，生物被膜的形成也是导致Hps耐药的原因之一。

        产生酶类使抗生素失活  氨基糖苷类的代表药物有庆大霉素、新霉素和卡那霉素等，Hps对该类抗生素的耐药机制主要是产生氨基糖苷类钝化酶（如乙酰转移酶、磷酸转移酶和核苷转移酶等）使氨基糖苷类抗生素活性降低。此外，Hps还能够通过产生β-内酰胺酶对β-内酰胺类抗生素产生耐药。

        药物作用靶位改变  Hps能够通过青霉素结合蛋白（PBPs）作用靶位的突变而使其与β-内酰胺类抗生素的亲合力降低，从而产生耐药性。其他如链霉素S12 蛋白、红霉素L4 或L12 蛋白、喹诺酮类药物DNA 螺旋酶等发生突变或修饰也会导致其与相应抗菌药物结合下降，从而使Hps产生相应的耐药。

        细胞外膜的通透性改变  细胞膜的通透性是细胞为了维持正常的生理状态，与环境之间通过细胞质膜进行物质交换。在细菌中，细胞膜是耐药性产生的第一道防线，如革兰氏阴性菌的细胞外膜对肽聚糖类抗生素产生了较好的抵抗作用。Hps可以通过改变细胞外酶的通透性，使抗生素不能进入菌体内，从而产生耐药性，如对四环素、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素和β-内酰胺类抗生素等的耐药。

        外排泵的耐药机制  研究发现外排泵的主动外排作用可能是Hps 产生多重耐药性的主要机制。在一定条件下，Hps能够活化外排泵，从而将己经在细菌细胞内的多种抗生素排出到细胞外，阻止抗生素积聚在细菌细胞内而产生耐药性，如Hps对四环素、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素和β-内酰胺类抗生素等的耐药。

        形成生物被膜  生物被膜是由细菌分泌产生的多糖将细菌包裹于其中所形成的，形成生物被膜的细菌对抗生素具有较强的耐受力。Hps生物被膜的形成可能是其产生耐药性的一个重要的机制。生物被膜的形成有助于Hps产生耐药性，研究发现，与生物被膜缺失的Hps菌株相比，野生型Hps菌株对一些抗生素表现出更高的耐药率。

        3. 小结

        目前，副猪嗜血杆菌病的愈发严重导致抗生素的大量使用，进而Hps的耐药性问题也日益严重。针对这种现象，临床用药时应该合理替换抗菌药，尽量减少或避免耐药性的产生。另外，通过广泛使用疫苗可以有效预防某些因多重耐药菌所引起的感染性疾病，从而显著降低Hps的耐药性。对Hps耐药机制的研究，可以为合理选择和使用抗菌药物提供依据，也可为研发新型Hps抗菌药物和疫苗提供参考。